На главнуюНаписать намКарта сайта

Публикации


Актуальные новости

Protected by Copyscape Plagiarism Detection

Генетические заболевания : Аутосомно-доминантные болезни

Боковой амиотрофический склероз (часть первая)
      Боковой амиотрофический склероз (БАС, также известный как болезнь Шарко) - это одно из моторно-нейронных заболеваний. БАС - это прогрессивное, смертельное нейродегенеративное расстройство, вызванное дегенерацией моторных нейронов - нервных клеток центральной нервной системы, которые обеспечивают моторную координацию и поддерживают тонус мышц. Это заболевание в Северной Америке часто называют болезнью Лу Герига, после того, как у известного бейсболиста команды Нью-Йорк Янкиз (New York Yankees) было выявлено это заболевание в1939 году. 

     Признаки и симптомы
 
     Расстройство вызывает мышечную слабость и атрофию мышц всего тела, которая вызывается дегенерацией верхних и нижних моторных нейронов. Мышцы перестают функционировать, что в итоге приводит к их атрофии. Пораженные люди в конечном счете теряют способность инициировать и осуществлять любые контролируемые движения, хотя сфинктер мочевого пузыря и кишечника и мышцы, отвечающие за движение глаз, как правило (но не всегда) выполняют свои функции.
 
   Обычно на когнитивные способности данная болезнь не влияет, но у некоторых пациентов (5% от всех больных) может возникнуть лобно-височная деменция. Во многих случаях (~ 30-50%) наблюдаются менее существенные когнитивные изменения, которые внешне почти не проявляются, но их можно выявить, проведя детальное нейропсихологическое тестирование. В подавляющем большинстве случаев, сенсорные нервы и вегетативная нервная система (контролирующая функции внутренних органов), как правило, не повреждается, однако единичные случаи нарушений все же встречаются.
 
     Начальные симптомы

   Обычно первым симптомом БАС, является очевидная мышечная слабость и / или атрофия мышц. Другие явные симптомы сначала включают периодические подергивания (сокращение) мышц или окоченение (недвижимость) пораженных мышц, мышечную слабость рук или ног, и (или) невнятную речь. То, какие части тела пострадают в первую очередь от воздействия заболевания, зависит от того какие моторные нейроны будут повреждены сначала.

    Около 75% людей, пораженных БАС, сообщают, что первые симптомы появляются в конечностях, то есть сначала признаки заболевания возникают в руках («верхних конечностях», не следует путать с «верхними двигательными нейронами») или в ногах («нижних конечностях», не следует путать с «нижними двигательными нейронами»). Если болезнь на начальном этапе влияет на ноги, то пациенты могут чувствовать неловкость при ходьбе или беге или же они не чувствуют ноги или постоянно запинаются  во время ходьбы. Часто, больные не могут поднять ногу (foot drop) и поэтому как бы «волокут ее по земле».

  Если же болезнь проявляется сначала, нарушая функцию верхних конечностей, то пациенты могут испытывать трудности при выполнении заданий, требующих ловкости рук, таких как застегивания рубашки, написание письма или при повороте ключа в замке. Иногда влияние болезни ограничивается верхними (нижними) конечностями на протяжении длительного периода времени или же вообще заболевания дальше не прогрессирует. Это явление известно в медицине под названием мономелическая амиотрофия (болезнь Хираяма).
 
    В 25% случаев заболевание начинается из поражения продолговатого мозга. У этих людей сначала возникают трудности с речью (она становится не четкой) или появляются проблемы во время глотания. Речь может стать невнятной, очень тихой или вдавленной (человек говорит как бы в нос). Среди других симптомов, которые часто встречаются, стоит отметить: трудности при глотании и потерю подвижности языка. У совсем незначительного количества доли больных БАС в первую повреждаются межреберные мышцы, играющие важную роль во время дыхания, в таком случае, говорят о «дыхательном начале» заболевания.
 
    Независимо от частей тела страдающих от заболевания в первую очередь, мышечная слабость и атрофия распространяются впоследствии и на другие части тела, по мере того, как болезнь прогрессирует. Пациенты испытывают постоянно растущие трудности при движении, глотании (дисфагия), речи или формировании слов (дизартрия).

  Симптомы, возникающие при поражении верхних моторных нейронов включают напряженность и натянутость мышц (спастичность) и слишком повышенную активность рефлексов (гиперрефлексия), включая сверхактивный рвотный рефлекс. Нарушения в рефлексах обычно вызывают возникновение положительного симптома Бабинского (это патологический рефлекс при котором большой палец стопы при раздражении кожи подошвы ступни устремляется вверх, тогда, как остальные пальцы остаются в исходном положении) - он также указывает на повреждение верхних двигательных нейронов.
 
    Симптомы дегенерации нижних двигательных нейронов включают в себя мышечную слабость и атрофию, мышечные спазмы и мимолетные подергивания мышц, которые можно увидеть под кожей (мышечные сокращения). У 15-45% пациентов наблюдается псевдобульбарный аффект, также известный как "эмоциональная неуравновешенность", который проявляется в неконтролируемом смехе, плаче или улыбке, что связано с нарушением деятельности верхних моторных нейронов продолговатого мозга в результате чего и наблюдается сверхактивность движений и повышение выраженности эмоций.
 
    Для того, чтобы четко установить диагноз БАС необходимо, чтобы пациенты имели признаки и симптомы повреждения как верхних, так и нижних двигательных нейронов и они, к тому же не должны быть вызваны любыми другими причинами.
 
     Прогрессирование заболевания
 
    Хотя последовательность возникновения симптомов и скорость прогрессирования заболевания отличается в каждом конкретном случае, однако большинство пациентов не могут ни стоять, ни ходить, не могут лечь или встать с кровати или использовать свои руки.
 
   Затрудненное глотание и жевание нарушают способность пациента нормально питаться, повышается риск задохнуться. Поддержание веса на достаточном для здоровья уровне может стать проблемой. Так, как болезнь обычно не влияет на когнитивные способности, то пациенты понимают прогрессирующую потерю функций и могут становиться раздражительными и впадать в депрессию. Лишь незначительная доля больных, у которых развивается лобно-височная деменция характеризуются глубокими изменениями личности (в большинстве случаев этот процесс происходит у тех людей у которых в семье были случаи деменции).

   У многих пораженных БАС возникают незначительные проблемы с образованием слов, с концентрацией внимания и принятием решений. Когнитивные функции могут быть нарушены из-за развития болезни или же могут быть связаны с плохим дыханием ночью (ночная гиповентиляция). Врачи (или другие работники здравоохранения) должны объяснить особенности течения заболевания и описать имеющиеся варианты лечения, чтобы пациенты могли принимать заранее обоснованные сознательные решения.
 
   Учитывая то, что мышцы диафрагмы и межреберные мышцы ослабляются, то жизненные силы организма существенно снижаются, а дыхательное давление уменьшается. Если в первую очередь повреждения «задевают» продолговатый мозг, то проблемы с дыханием могут возникнуть еще до появления мышечной слабости. Двухуровневая вентиляция с положительным давлением (часто называют через торговую марку изготовителя BiPAP) часто используется для поддержки дыхания, сначала ночью, затем и в дневное время. Врачи рекомендуют, еще до того, как использование BiPAP станет недостаточным для поддержания жизнеспособности, пациенты должны решить, хотят ли они чтобы им осуществили трахеотомию для искусственной вентиляции легких (в долгосрочной перспективе). На сегодня, некоторые пациенты обращаются с просьбой о паллиативной (или хосписной) помощи.
 
     Большинство людей с БАС умирают от дыхательной недостаточности или пневмонии. Смерть обычно наступает в течение двух-пяти лет после установки диагноза. Хотя болезнь может проявиться в любом возрасте, однако чаще заболевание возникает в возрасте 40-70 лет, при этом мужчины болеют чаще, чем женщины. Согласно статистическим оценкам, ежегодно в США диагноз БАС ставят 5000 человек. БАС - это прогрессирующее заболевание, которое приводит к смерти у половины больных в течение трех лет и 90% пациентов умирают в течение шести лет.
 
   Как уже было сказано, БАС преимущественно влияет на моторные нейроны, и в большинстве случаев болезнь не наносит вред психическому здоровью пациента, не влияет на личностные качества, интеллект или память. Он также не влияет на способность человека видеть, чувствовать запах, вкус, слышать или ощущать прикосновение. Возможность контролировать глазные мышцы - почти всегда сохраняется, кроме исключительных случаев (когда длительность заболевания превышает 20 лет). В отличие от рассеянного склероза, у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом сохраняется контроль над мышцами мочевого пузыря и прямой кишки, хотя из-за недвижимости и изменения питания человек может страдать кишечные проблемами, такими как запоры. Поэтому контроль над этими проблемами со стороны врача обязателен.
 
      Причины

   Для лиц, у которых в семье не было случаев заболевания БАС (95% больных) на сегодня нет ни одной известной причины возникновения заболевания.
 
   Известно, что наследственный фактор играет определенную роль при развитии болезни, но через наследственность болезнь возникает лишь у 5% от всех случаев заболевания.

   Наследственный генетический дефект возникает на 21 хромосоме (которая кодирует фермент супероксиддисмутазу SOD1), с ней связано около 20% семейных случаев БАС. Считается, что эта мутация - аутосомно-доминантная.

       Наиболее распространенным (особенно в Северной Америке) подвидом SOD1 мутации, вызывающей БАС – является мутация A4V, вызывающая чрезвычайно быстрое развитие заболевания от диагностики до смерти. Дети тех родителей, которые больны БАС имеют более высокую вероятность возникновения болезни, но у тех, у кого близкие родственники были больны БАС-родственными заболеваниями вероятность быть пораженным этой болезнью не выше, чем среди населения в целом. Это опять же, свидетельствует о том, что причиной возникновения БАС является влияние окружающей среды (экологии) или других не генетических факторов.
 
    Версия о том, что одной из причин развития заболевания может быть экологическое воздействие, была предложена при увеличении числа случаев поражения болезнью в Западной части Тихого океана. Длительное воздействие нейротоксина BMAA, что попадал в организм с пищей - это, как считают ученые, одна из причин высокого уровня заболеваемости БАС среди жителей островов Гуам. Этот нейротоксин производят цианобактерии, и, как считается, он является одним из нескольких нейротоксических соединений, содержащихся в семенах тропического растения из ряда Саговникоподобных (произрастающих на этих территориях), эти растения использовались местным населения в пищу в течение 1950 и начале 1960-х годов.
 
     Очень высокая заболеваемость среди итальянских футболистов (более чем в пять раз выше стандартного значения) вызвала озабоченность многих специалистов из-за обеспокоенности относительно связи между болезнью и использованием пестицидов на футбольных полях (некоторые из них были нейро-токсичными). Исследования, которые проводились в 2004 году в Италии, были направлено на установление связи между распространением БАС среди футболистов и употреблением игроками допинга были признаны неудачным, когда сравнили группу футболистов с группой велосипедистов, которые тоже принимали допинговые средства, но больных БАС среди них обнаружено не было. В результате исследователи пришли к выводу, что в футболисты относительно часто болеют, потому что у них чаще случаются травмы головы (при отражении головой мяча или во время падений и столкновений, которые происходят в течение игры), по сравнению с велосипедистами, которые носят защитные шлемы и, соответственно травмы головы у них случаются относительно редко.
 
      По информации Ассоциации БАС (США), среди ветеранов вооруженных сил Соединенных Штатов Америки тоже высокий уровень заболевания, который опять же объясняется нейротоксичным воздействием химических веществ. В своем докладе - «БАС среди военных», ученые указали, что у группы ветеранов вероятность заболеть БАС на 60% выше, чем у остального населения. В результате совместного исследования, которое проводили Администрация по делам ветеранов и Министерство Обороны США, было получено такие выводы, что у людей, воевавших в Персидском заливе риск заболевания вдвое больше чем у тех, которые там не воевали. Другая эпидемиологическая ассоциация объясняет такие результаты влиянием определенных токсичных веществ.
 
     В 2010 году, вопрос о повышенном уровне заболеваемости на БАС среди спортсменов и ветеранов был рассмотрен с другой точки зрения. Так, предположили, что повторяющиеся время от времени сотрясение мозга могут привести к хронической энцефалопатии, симптомы которой похожи на БАС, именно поэтому заболеваемость среди этих групп населения выше среднего показателя.
 
     Патофизиология
 
   Определяющей чертой БАС является отмирание верхних и нижних моторных нейронов в моторной зоне головного мозга, в стволе мозга и в спинном мозге.
 
   В нормальном состоянии, моторные нейроны принимают участие в образовании белковых включений, которые находятся в теле нервных клеток и их аксонах. Часто эти включения содержат убиквитин (высоко консервативный малый регуляторный белок) и, как известно, всегда содержат в себе БАС-ассоциированные белки: SOD1, TDP-43 (или ТARDBP) или FUS. Интересно, что эти включения не в ступают в реакцию с такими красителями, как конго-красный и тиофлавин Т, а поэтому их нельзя назвать амилоидных агрегатами, в отличие от других образований и бляшек, которые встречаются при многих других нейродегенеративных заболеваниях агрегации белков, в частности таких , как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и прионные заболевания.
 
      Генетические варианты ассоциированные с БАС включают в себя: 
                                                            
Тип
БАС1
105400
SOD1
21q22.1
БАС 2
205100
ALS2
2q33
БАС 3
606640
 ?
18q21
БАС 4
602433
SETX
9q34
БАС 5
602099
 ?
15q15-q21.1
БАС 6
608030
FUS
16p11.2
БАС 7
608031
 ?
20p13
БАС 8
608627
VAPB
20q13.3
БАС 9
611895
ANG
14q11.2
БАС 10
612069
TARDBP
1p36.2
БАС 11
612577
FIG4
6q21
БАС 12
613435
OPTN
10p15-p14
БАС 13
183090
ATXN2
12q24
 
     SOD1

    Несмотря на то, что точной причины возникновения БАС на сегодня четко не установлено, однако важным шагом на пути определения причины стал 1993 год, когда ученые обнаружили, что мутации в гене, который кодирует синтез Cu / Zn супероксиддисмутазы (SOD1) вызвал некоторые семейные случаи БАС (около 20% случаев). Этот фермент является мощным антиоксидантом, который защищает организм от повреждений, вызванных действием супероксида, токсического в высоких концентрациях свободного радикала, который образуется в митохондриях.

    Свободные радикалы - это высокоэнергетические молекулы, которые вырабатываются клетками при метаболизме опять таки в основном в митохондриях. Свободные радикалы играют определенную роль в регуляции функций клетки, энергетическом метаболизме и обеспечении редокс-сигнализации, однако могут образовываться в слишком большом количестве, что в результате приводит к повреждению митохондриальной и ядерной ДНК и белков в клетках (в условиях окислительного стресса). На сегодняшний день известно более 110 различных мутаций в SOD1, которые связывают с исследуемым заболеванием.

    При некоторых из них болезнь развивается постепенно и медленно (например H46R), в то время как при других, таких как A4V, БАС протекает очень агрессивно. Факты свидетельствуют, что одним из последствий отсутствия защиты от окисления является нарушение процесса запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). Хотя это не объясняет того, каким образом мутации гена SOD1 приводят к разрушению моторных нейронов. Однако исследователи предполагают, что накопление свободных радикалов может возникнуть в результате неправильного функционирования этого гена. Но современные исследования указывают на то, что отмирание моторных нейронов не происходит в результате прекращения деятельности дисмутазы. Предполагают, что мутировавший ген SOD1 индуцирует образование токсичных веществ другим способом.
 
   Исследования, которые проводились на транс генных мышах позволили выдвинуть несколько теорий о влиянии мутированого гена SOD1 на вероятность заболевания БАС. Мыши, у которых не было этого гена, не болели этим заболеванием, хотя у них и наблюдалась атрофия мышц (в молодом возрасте) - сакропения и сокращенная продолжительность жизни. То есть, токсические свойства мутировавшего SOD1 являются результатом усиления существующих функций SOD1, а не их потерей. Кроме того, как было установлено, агрегация белка является патологической особенностью как семейного, так и приобретенного БАС.

     Интересно, что у тех мышей, в организме которых присутствовал мутировавший SOD1 (обычно мутация-G93A), агрегаты (скопления поврежденных белков) при условии аномального образования SOD1 были найдены только в пораженных тканях, и, как было замечено, большое их количество образовывалась именно при дегенерации моторных нейронов. Ученые предположили, что эти накопления у животных с мутантной SOD1 играют определенную роль в нарушении клеточных функций, из-за повреждения митохондрий, протеасом, белком, который контролирует свертывания шаперонов или других белков. Если будет доказано, что возникает любое из этих нарушений, то гипотеза о том, что скопление неправильно свернутых белков в дефектном гене SOD1 является причиной его токсичности, станет вполне достоверной. Но критики этой теории отметили, что у людей, SOD1 мутации вызывают лишь около 2% заболеваний от всего количества случаев и этиологические механизмы могут быть отличны от тех, которые ответственны за приобретенные формы заболевания.

     На сегодняшний день, БАС-SOD1 мыши остаются лучшими моделями для доклинических исследований, но ученые надеются, что скоро будут разработаны другие, более полезные модели для исследований этой опасной болезни.
 
     Другие факторы
 
  Кроме исследования влияния мутации гена SOD1 ученые работали также над определением роли глутаминовой кислоты (ГК) при дегенерации моторных нейронов. Глутаминовую кислоту - называют одним из химических мессенджеров или нейромедиаторов, которые служат для передачи сигналов в мозг. Согласно результатам проведенных исследований, учеными было обнаружено, что по сравнению со здоровыми людьми, у больных БАС уровень глутамата (глутаминовой кислоты) у пациентов выше и в плазме крови, и в спинномозговой жидкости.

    На сегодня FDA (администрация по контролю за качеством продуктов питания и лекарств США) одобрила единственный препарат Рилузол (Riluzole), который предназначен для поддержания жизнедеятельности больных БАС и влияет на функционирование транспортера глутамата. Однако эти лекарства, лишь незначительно поддерживают функционирование организма больных БАС и длительность их жизни, поэтому остается актуальным предположение о том, что избыток ГК - это не единственная причина возникновения заболевания.

<<<
Дальтонизм (часть вторая) Дальтонизм (часть первая) Дефицит 3 гидрокси-метил-глутарил-КоА лиазы Дефицит 3-метилкротонил-коэнзим А карбоксилазы Дефицит альфа 1 антитриптисина Дефицит бета-кетотиолазы Дефицит биотинидазы Дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы Дефицит длинноцепочечной ацил-коэнзим А дегидрогеназы Дефицит короткоцепочечной ацил-коэнзим А дегидрогеназы Дефицит метилентетрагидрофолат редуктазы Дефицит прекалликреин Дефицит синтетазы голокарбоксилазы Дефицит фактора ХI Иминоглицинурия Муковисцидоз Мышечная дистрофия Дюшенна Нейрофиброматоз Органические ацидемии Первичный системный дефицит карнитина Перманентный неонатальный сахарный диабет Перонеальная дистрофия Шарко-Мари-Тута (часть вторая) Перонеальная дистрофия Шарко-Мари-Тута (часть первая) Пропионовая ацидурия Псевдополидистрофия Гурлера Семейная вегетативная дисфункция Семейная гиперхолестеринемия

Новое в болезнях

Новое в словаре


Словарь терминов

ВсеАБВГДЕЁЖЗИЙКЛМНОПРСТУФХЦЧШЩЭЮЯ